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可定制柔性中空微针使用更小剂量药物用于银屑病治疗

更新时间:2023-05-29      点击次数:399

微针做为一种新兴的药物递送工具,在近些年的发展势头愈演愈烈。其给药原理是针尖刺破皮肤最外层角质层后进行药物递送,将药物送到皮下组织发挥药效。通常,微针的高度从几百微米到一千多微米,因为其高度较低,不会触碰到毛细血管,因此不会出血,几乎无痛。中空微针做为微针给药重要的组成部分,也备受关注。中空微针的主要制备工艺是电镀、激光钻孔、DRIE和光刻等,其加工过程复杂,耗时,成本高,所用材料大多为硅和金属,前者的脆性大,有断裂在皮肤中的风险,二者的生物兼容性也有待验证,不便于实际应用。此外,上诉工艺大部分属于标准工艺,对相关参数要求严格。针尖形貌有很强一致性,比如参数均相同的圆锥形,针对某些需要不同形貌和高度的应用显得力不从心,缺乏一定的灵活性。最近较火的高精度3D打印技术看似弥补了相关劣势,但打印时间长,成本高,非生物兼容,很难实际应用。

   近期,北京大学的李志宏教授团队提出了一种优化的微模塑工艺。该团队首。次提出高精度3D打印(microArch S240,摩方精密)后使用两次翻模的方法,此方法很好传承了高精度3D打印的优势,也弥补了其劣势。通过对微针结构和负模具选材进行优化,最终成功制备出不同形貌、高度和内外径的中空微针(HMNs)。衬底可以根据选材来调节为柔性或刚性,其厚度可以灵活调节。银屑病被生成在小鼠背部,需要口服10倍剂量才能达到中空微针相似的疗效,证明此方法制备的中空微针能达到甚至优于主流中空微针的疗效。相关成果以“Customized flexible hollow microneedles for psoriasis treatment with reduced-dose drug"为题发表在《bioengineering & translational medicine》期刊上。

 

图1.(a)背部长有银屑病的小鼠。(b)HMNs治疗恢复图。(c)HMNs的爆炸图和流程图。

该研究中, HMNs器件图和整体生物模型图如图1所示,器件部分(图1c)包括两个主要部分:(1)HMNs贴片,可以根据需求设计成针尖高度、内外径、形貌均不同的微针尖。(2)背部储药池,通过和HMNs贴片相同的工艺制的,其材料也和贴片一致。相同的材料做为“胶水"将二者粘在一起。使用输液管和注射泵用作外部压力供给,通过使用稳定的流速将药物递送到小鼠皮下。HMNs系统使用的是光固化生物兼容的树脂材料,其原本用于牙齿修补,具有很高的硬度,可轻松刺穿猪皮。为验证刺入后针孔恢复情况,3名志愿者的胳膊被用作实验对象,通过直流电阻的变化可看出针孔在30分钟内恢复。活体荧光成像验证了药物在10小时内可扩散到整个小鼠背部,体现了极。高的药物利用率。水流可从每个针孔均匀一致流出,验证了工艺的稳定性。力学测试定量验证了HMNs在使用前后无损坏。为定性验证HMNs的针硬度,银屑病被用作模型,其会使皮肤变红变厚变硬直至长出银屑。活体实验结果充分验证了材料的硬度和工艺的成功。银屑病被生成在小鼠背部,使用HMNs进行原位给药,实验周期为7天,每天早上进行治疗和晚上进行建模,于第8天处死。在考虑到所有变量的影响后,10组被用来进行实验。通过每日对小鼠皮肤直观恢复情况、双层皮厚测量、体重变化、PASI分数等评估,HMNs + MTX 0.2mg/kg和口服 + 2mg/kg的疗效相仿,HMNs组的小鼠体重高于口服组,健康程度更好。总之,我们首。次实现两次翻模工艺制备的HMNs的制备,通过刺入、直流阻抗、活体荧光成像、水流和力学等实验验证了工艺的优势性和稳定性。通过对银屑病的治疗,验证了HMNs可以达到甚至优于主流微针的疗效。因此,HMNs有望应用于更多实际应用中去发光发热。

图2.(a)3D打印主模具、负模具、树脂-HMNs和PI-HMNs的表征图。(b)大片柔性PI-HMNs的不同角度弯曲图。(c)大片柔性HMNs贴在人体胳膊的不同部位来证明其柔性。(d)树脂-HMNs的整体图,水流从每根针孔均匀流出来证明工艺的稳定性。 

图3.(a)离体猪皮用来验证不同形貌的刺入力。(b)圆柱+锥形的树脂-HMNs被用来进行活体实验。(c)离体猪皮被用来验证刺入深度。(d)罗丹明B在10小时内穿过小鼠整个背部。(e)树脂-HMNs使用前后力学性能几乎无变化。(f)通过阻抗的恢复可看出人体胳膊的针孔在30分钟内恢复。

图4.(a)主要组别的皮肤日长变化。(b)鼠背上的针孔在30分钟内恢复。(c)所有组双层皮厚的日常变化。(d)所有组体重的日长变化。

图5.(a)HE染色、肥大细胞计数和肝肾脏切片分。(b)表皮厚度。(c)肥大细胞计数。(d)脾指数。(e)PASI评分。